Учёные раскрыли механизм создания бактериями природных противораковых соединений

Международная группа исследователей выяснила, каким образом бактерии формируют соединения, обладающие выраженной противоопухолевой активностью. По мнению специалистов, результаты работы способны существенно ускорить поиск и разработку новых лекарств для лечения онкологических заболеваний.

Исследование, опубликованное в журнале Nature Communications, посвящено взаимодействию ферментных систем, отвечающих за синтез ингибиторов гистондеацетилазы (HDAC). Препараты этого класса уже применяются в современной онкологии, поскольку способны замедлять рост и развитие злокачественных клеток.

Как отметил доктор Манро Пассмор из Университета Уорика, понимание принципов работы этих биологических механизмов позволит значительно расширить число потенциальных лекарственных молекул. Кроме того, наиболее перспективные соединения смогут производиться в промышленных масштабах с меньшими затратами.

Вместе с тем исследователь подчеркнул, что появление новых препаратов в клинической практике потребует времени. Любой кандидат должен пройти полный цикл доклинических исследований, оптимизацию состава и многоэтапные клинические испытания. По оценкам специалистов, этот процесс может занять до десяти лет и потребовать инвестиций, превышающих один миллиард долларов.

Как бактерии создают молекулы против рака

К ингибиторам HDAC относится, в частности, препарат ромидепсин, который уже используется при лечении некоторых видов злокачественных заболеваний крови.

Учёным давно было известно, что бактерии способны естественным образом синтезировать похожие соединения с небольшими структурными отличиями. Однако механизм появления такого разнообразия оставался недостаточно изученным.

Ключевую роль играет процесс комбинаторного биосинтеза, при котором микроорганизмы формируют родственные молекулы, комбинируя различные биохимические элементы.

Основными участниками этого процесса являются два крупных ферментных комплекса — поликетидсинтазы (PKS) и нерибосомные пептидсинтазы (NRPS). Именно они последовательно объединяют химические компоненты, создавая сложные природные соединения, среди которых антибиотики и противоопухолевые вещества.

Исследователи сосредоточили внимание на гибридной системе этих ферментов, синтезирующей депсипептидные ингибиторы HDAC. Несмотря на общую базовую структуру, такие молекулы отличаются дополнительными пептидными элементами, которые определяют особенности их взаимодействия с клеточными мишенями.

Новый механизм открывает возможности для разработки лекарств

Авторы работы установили, что ферменты, формирующие основную часть молекулы, способны напрямую взаимодействовать с ферментами, отвечающими за присоединение изменяемого пептидного фрагмента. Благодаря такой кооперации возникает множество новых комбинаций биологически активных соединений.

Одним из наиболее значимых результатов исследования стало обнаружение механизма, обеспечивающего взаимодействие между различными ферментными комплексами. Решающую роль в этом процессе играет структурный элемент β-hairpin docking (βHD)-домен, который обеспечивает передачу промежуточных молекул по своеобразному биохимическому конвейеру.

Экспериментальные данные показали, что нарушение работы этого механизма полностью прекращает синтез необходимых соединений, подтверждая его ключевое значение.

Кроме того, специалисты выяснили, что взаимодействовать между собой способны даже ферментные системы, относящиеся к различным биосинтетическим путям. Такая особенность свидетельствует о высокой гибкости природного механизма и открывает возможности для создания новых лекарственных молекул.

Профессор Университета Уорика Грег Чаллис считает, что это открытие особенно важно для разработки препаратов против трудноизлечимых форм рака. По его словам, первые результаты демонстрируют перспективную активность новых соединений в отношении нескольких видов опухолей, которые пока недостаточно эффективно поддаются существующим методам лечения.

Исследователи полагают, что использование естественного механизма комбинаторного биосинтеза в лабораторных условиях позволит создавать новые противоопухолевые препараты с более высоким клиническим потенциалом. Кроме того, такие технологии значительно упростят масштабное производство лекарств и ускорят проведение последующих доклинических и клинических исследований.

Источник:  Nature Communications